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Era regentado por la Justicia y Regidores de la Ciudad de Plasencia y dirigido por la Cofradía de la Merced. Luis de Toro dice que fue fundado entre los años 1332 y 1336 por el Chantre Juan Simón.
En el siglo XVI recibió notables donaciones que hicieron que se ampliara notablemente, siendo las más importantes las de Pedro Rodríguez de Cepeda y Teresa Rodríguez Yanguas, que llegaron a refundarlo y construir un nuevo edificio. Aunque, a principios del siglo XVIII tuvo que cerrar temporalmente por su mala administración hasta 1708, cuando se volvió a abrir gracias al Regidor Alonso del Barco.
Se extinguió como hospital en el año 1848, pasando sus bienes al hospital de Santa María.
La iglesia del hospital se construyó por mandato de Juan Gómez, el cual se enterró en esta iglesia, al cerrarse esta institución se trasladó su sepulcro al patio del palacio del Obispo de Plasencia, y en la actualidad se encuentra en el claustro de la Catedral de Plasencia.
La Desamortización de Mendizábal puso fin a la vida de este hospital y pasa a ser de propiedad municipal.
Después de extinguirse como hospital se le dieron diversos usos, entre ellos fue Cuartel de la Guardia Civil, Cocina Económica, (de caridad), Juzgado, Escuelas Nacionales, Almacenes del Ayuntamiento, y por último su parte baja se ha convertido en un Parking, y la parte alta en diversos usos.

Este hospital fue fundado en 1550 mediante testamento de Beatriz de Trejo, viuda de Francisco de Valencia. El cual había dejado en su testamento todos sus bienes a su mujer en régimen de usufructo vitalicio, debiendo pasar a ser utilizados tras la muerte de ella para la construcción de un hospital. Beatriz de Trejo fundó el hospital en su propio testamento, pero quiso verlo construido en vida, para lo cual aportó sus propios bienes y ordenó estrictamente que las rentas no se incorporaran a ningún otro sitio.
Nombró patronos a los regidores y justicia de la ciudad de Plasencia.
También decidió en uno de los codicilos de su testamento que se uniera al hospital la enfermería de los franciscanos, que quiso que se levantara al lado de la capilla del hospital. Dicha enfermería fundada en 1558, destinada a los franciscanos descalzos de la zona, provocó que en 1641 los monjes abandonaran su convento de San Miguel de la Florida, situado a las afueras de la ciudad, y fundaran junto al hospital y la enfermería el nuevo convento de San Miguel.
En la Guerra de Independencia, el hospital pasó a ser el cuartel del regimiento local, al haber sido destruido su cuartel original por los invasores franceses.​ Sin embargo, la decadencia final del edificio se produjo durante la primera guerra carlista: en 1836 fue desamortizado y dividido en varias parcelas y en 1837 fue parcialmente destruido por los cristinos para reparar la muralla de la ciudad con sus piedras.
Aunque se mantuvo activo hasta 1846, fecha de sus últimas cuentas, Madoz señala en su diccionario que se hallaba arruinado.
Tras su destrucción en el siglo XIX, el complejo formado por el hospital y el convento fue parcelado y se dedicó a funciones muy diversas.
Hoy en día solamente se mantiene en pie, y muy transformada, la iglesia del complejo; en la cual se ha instalado una franquicia de restauración.

Nació en El Gordo (Cáceres) fue el sexagésimo quinto Obispo de Plasencia desde el 16 de mayo de 1803 hasta el 15 de septiembre de 1814, anteriormente de Pamplona. Doctor y catedrático de la Universidad de Alcalá de Henares, capellán mayor de la Colegiata de los Santos Justo y Pastor de Alcalá de Henares, inquisidor del Santo Oficio de Madrid, Consejero Real y Diputado en Cortes

Nació en Salamanca fue el septuagésimo segundo Obispo de Plasencia desde el 6 de diciembre de 1906 hasta el 3 de marzo de 1912. Doctor en Teología y Filosofía y Letras. Canónigo magistral y Chantre de la Catedral de Salamanca y Decano de la Facultad de Teología

Nació en Nájera (La Rioja), fue el cuadragésimo noveno Obispo de Plasencia desde el 24 de mayo de 1683 hasta el 14 de junio de 1692, anteriormente Provincial, Comisario Visitador, Comisario General y Ministro General de la Orden de Hermanos Menores de la Regular Observancia

Escribano del número de Plasencia

Nació en Plasencia en la calle Zapatería, fue el trigésimo octavo Obispo de Plasencia desde el 2 de diciembre de 1630 hasta el 21 de octubre de 1632, lo fue también de Badajoz, Osma, Pamplona y Córdoba

Nació en Plasencia, fue el vigesimoséptimo Obispo de Plasencia desde el 20 de agosto de 1521 hasta el 16 de diciembre de 1523. Proclamado Cardenal el 20 de septiembre de 1493, siendo Cardenal Obispo de Ostia, Sabina, Palestrina, Frascati, Albano. Cardenal Presbítero de Santa Cruz de Jerusalén y de Santos Marcelino y Pedro. Nuncio y colector de Inocencio VIII. Patriarca de Jerusalén. Obispo de Sigüenza Cartagena, Badajoz y Astorga. Decano del Colegio Cardenalicio

Escribano real y de número de Plasencia,

Nació en León y bautizado el 22 de septiembre de 1722, fue el sexagésimo tercer Obispo de Plasencia desde el 5 de junio de 1765 hasta su traslado el 14 de abril de 1766 como Arzobispo de México y luego de Toledo. Doctor en teología por las Universidades de Valladolid y Salamanca, canónigo doctoral en Sigüenza, canónigo "de gracia" y Deán de la Catedral de Toledo. Vicario General y Provisor de Toledo. Cardenal de los Doce Apóstoles e Inquisidor General

Nació en Jumilla (Murcia), fue el cuadragésimo séptimo Obispo de Plasencia desde el 26 de abril de 1677 hasta el 3 de julio de 1679, anteriormente de Tropea, Mazara del Vallo y Arzobispo de Palermo

Nace en Navalmoral de la Mata, hijo de Toribio Marcos Nieto y de Josefa Mateos Juárez, fue párroco de Medellín