Tiene su origen en la fundación de un cenobio en el primer decenio del siglo XVII gracias al patrocinio del Concejo y de la familia Pizarro, que intercedieron ante el rey para que se establecieran los mercedarios en las casas de la Obra Pía de Catalina de la Cueva.
A mediados del siglo XVII se trasladaron a este otro lugar, donde construyeron su convento entre 1660 y 1680, interviniendo en las obras los maestros de arquitectura Francisco Díaz y Alonso Ramos.
Uno de sus comendadores ilustres fue fray Gabriel Téllez "Tirso de Molina"
La guerra de la Independencia ocasionó serios destrozos en el convento de la Merced pero estuvo abierto hasta la desamortización eclesiástica y el 28 de agosto de 1835 se liquidaron sus libros contables siendo su comendador Pedro Valadés
En diciembre de 2025 es comprado el convento, la iglesia pertenece al Ayuntamiento de Trujillo, por la Fundación Obra Pía de los Pizarro para crear el Museo de Arte Iberoamericano Contemporáneo
