Fundado como beatario se convertiría en convento de franciscanas gracias a las donaciones hechas en su testamento por Miguel Sánchez Yangüas y la aprobación del 27 de enero de 1417 por el Obispo Gonzalo de Zúñiga de su incorporación a la Tercera Orden de San Francisco.
Alcanzaría su mayor esplendor un siglo después cuando el matrimonio formado por un conocido militar de la ciudad, Cristóbal de Villalba, y su esposa Estefanía Bermúdez de Trejo se convierten en patronos de la institución. Fundaron capilla para instalar en ella sus enterramientos que fue hecha por su hijo Chantre de la Catedral de Santa María de Plasencia Pedro Bermúdez de Villalba. En 1517 muere Cristobal de Villalba que sería enterrado en la iglesia en la que se instalaría una estatua orante del difunto.

Ya en el año 1582 el convento se establece como casa de clausura perdurando esta condición hasta el siglo XXI.
A lo largo de la historia ha sido reformado en varias ocasiones. En el año 1867 hay una reforma importante del artesonado, y en el año 1879 se realiza otra reforma importante en el enlosado.
El último siglo, el convento ha estado habitado por monjas pertenecientes a la Orden de la Inmaculada Concepción
Ya en la actualidad el convento ha ido perdiendo a su comunidad lo que ha provocado graves problemas. En 2006 ocupaban la casa cinco religiosas dedicadas a la venta y elaboración de dulces y esporádicos trabajos de imprenta. Ya en 2014 sólo residían en el convento tres religiosas. La avanzada edad de alguna de ellas obligó a las instituciones responsables a ordenar el traslado de estas monjas a otra residencia en Sevilla.
En junio de 2026, después de la rehabilitación de una parte se inauguró como sede de la exposición Plasencia con alma