Es el primer colegio fundados por la compañía en Extremadura, por lo tanto, con la participación personal de los fundadores de la Orden como San Francisco de Borja.
La iniciativa parte del obispo Gutierre Vargas de Carvajal, que al entrar en contacto con miembros de la Compañía en Trento, les propone la apertura de un colegio en la ciudad de Plasencia. El mismo será el benefactor de la obra y se encargará del diseño y gestión para la construcción de la misma. Su implicación fue tal que contó con el beneplácito del general de la Orden para su realización. Esto favoreció la rapidez con la que se llevó a cabo el proyecto, que sólo se frenaría en algunos momentos por la falta de recursos económicos.
Vargas de Carvajal ideo una casa para cuarenta miembros, donde se daría formación y se fomentaría las misiones en la diócesis, además de la construcción de otras cuatro casas en la misma en diferentes ciudades. Finalmente su ambicioso proyecto se vio reducido y no cubrió sus expectativas.
En 1554 se pueda dar por fundado el colegio, pues facilitó la presencia de los primeros religiosos, rector, padre Francisco de Villanueva y auxiliar, padre Salinas, en diferentes casas obispales dispuestas para la función. El colegio ocuparía el espacio, entonces perteneciente a la iglesia de San Vicente y el eremitorio de Santa Ana, junto a la muralla de la ciudad.
En 1562 se inaugura el primer curso, en estos momentos aún no se habían finalizado la construcción del colegio. Si se había finalizado la Iglesia dando lugar a la demolición de la ermita de Santa Ana y tomando su advocación.
Durante el S.XVII continúan la obras en el interior de la iglesia y del Colegio, que nunca se llegaron a culminar. Llegando incluso a interrumpir su labor en la enseñanza, para aplicar todos los recursos económicos a la obra de la fábrica.
La institución tendría su fin con el Decreto de expulsión de Carlos III en 1767. El edificio tuvo distintas utilidades en los años posteriores. Y actualmente es salón de actos y un centro asociado de la UNED de Extremadura.