Era regentado por la Justicia y Regidores de la Ciudad de Plasencia y dirigido por la Cofradía de la Merced. Luis de Toro dice que fue fundado entre los años 1332 y 1336 por el Chantre Juan Simón.
En el siglo XVI recibió notables donaciones que hicieron que se ampliara notablemente, siendo las más importantes las de Pedro Rodríguez de Cepeda y Teresa Rodríguez Yanguas, que llegaron a refundarlo y construir un nuevo edificio. Aunque, a principios del siglo XVIII tuvo que cerrar temporalmente por su mala administración hasta 1708, cuando se volvió a abrir gracias al Regidor Alonso del Barco.
Se extinguió como hospital en el año 1848, pasando sus bienes al hospital de Santa María.
La iglesia del hospital se construyó por mandato de Juan Gómez, el cual se enterró en esta iglesia, al cerrarse esta institución se trasladó su sepulcro al patio del palacio del Obispo de Plasencia, y en la actualidad se encuentra en el claustro de la Catedral de Plasencia.
La Desamortización de Mendizábal puso fin a la vida de este hospital y pasa a ser de propiedad municipal.
Después de extinguirse como hospital se le dieron diversos usos, entre ellos fue Cuartel de la Guardia Civil, Cocina Económica, (de caridad), Juzgado, Escuelas Nacionales, Almacenes del Ayuntamiento, y por último su parte baja se ha convertido en un Parking, y la parte alta en diversos usos.

Este hospital fue fundado en 1550 mediante testamento de Beatriz de Trejo, viuda de Francisco de Valencia. El cual había dejado en su testamento todos sus bienes a su mujer en régimen de usufructo vitalicio, debiendo pasar a ser utilizados tras la muerte de ella para la construcción de un hospital. Beatriz de Trejo fundó el hospital en su propio testamento, pero quiso verlo construido en vida, para lo cual aportó sus propios bienes y ordenó estrictamente que las rentas no se incorporaran a ningún otro sitio.
Nombró patronos a los regidores y justicia de la ciudad de Plasencia.
También decidió en uno de los codicilos de su testamento que se uniera al hospital la enfermería de los franciscanos, que quiso que se levantara al lado de la capilla del hospital. Dicha enfermería fundada en 1558, destinada a los franciscanos descalzos de la zona, provocó que en 1641 los monjes abandonaran su convento de San Miguel de la Florida, situado a las afueras de la ciudad, y fundaran junto al hospital y la enfermería el nuevo convento de San Miguel.
En la Guerra de Independencia, el hospital pasó a ser el cuartel del regimiento local, al haber sido destruido su cuartel original por los invasores franceses.​ Sin embargo, la decadencia final del edificio se produjo durante la primera guerra carlista: en 1836 fue desamortizado y dividido en varias parcelas y en 1837 fue parcialmente destruido por los cristinos para reparar la muralla de la ciudad con sus piedras.
Aunque se mantuvo activo hasta 1846, fecha de sus últimas cuentas, Madoz señala en su diccionario que se hallaba arruinado.
Tras su destrucción en el siglo XIX, el complejo formado por el hospital y el convento fue parcelado y se dedicó a funciones muy diversas.
Hoy en día solamente se mantiene en pie, y muy transformada, la iglesia del complejo; en la cual se ha instalado una franquicia de restauración.